Mặc dù, hạnh phúc chỉ dành cho Trần Khôn những nụ cười hiếm hoi trong cuộc sống, con đường nghệ thuật của anh gặp nhiều may mắn. Năm 2000, ngay sau khi hoàn thành luận văn tốt nghiệp Học viện điện ảnh Bắc Kinh, anh được mời vào vai Trần Tử Khôn trong bộ phim truyền hình Như sương, như mưa, lại như gió. Mặc dù diễn chung với hai gương mặt đang nổi tiếng lúc bấy giờ là Lục Nghị và Châu Tấn, Trần Khôn gây được nhiều chú ý hơn và nhận được không ít lời nhận xét tích cực của giới chuyên môn. Chàng trai tâm sự: “Tôi chỉ là một diễn viên mới ra trường. Sự ủng hộ của khán giả làm tôi rất hạnh phúc, nhưng đôi lúc cũng thấy hoảng. Tuy nhiên, tôi sẽ cố gắng diễn từ chính trái tim mình để không phụ lòng khán giả".

Chỉ một thời gian sau, Trần Khôn đã thực hiện đúng lời hứa của mình. Báo chí liên tục nhắc đến tên anh với vai chàng Kha Lỗi trong Không thể không yêu em và chàng công tử Kim Yến Tây trong Kim phấn thế gia. Giờ đây, Trần Khôn trở thành gương mặt quen thuộc của màn ảnh nhỏ Trung Quốc.